Michaux:Positions

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Stages 2015 / 2015 Internships

From C. elegans to rare intestinal diseases

De C. elegans aux maladies rares de l'intestin : vers un modèle pour l'absorption intestinale

Grégoire Michaux

Intestinal absorption relies on microvilli which dramatically expand the exchange surface at the apical membrane of enterocytes. Rare intestinal diseases such as Microvillus Atrophy (also called Microvillus Inclusion Disease [1]) are characterised by a loss of microvilli and of intestinal absorption leading to lethal diarrhea; patients receive total parenteral nutrition until intestine transplantation can be organised. Microvilli formation relies first on epithelial polarity establishment and maintenance which is set up by polarity determinants such as the apical Par module composed of Par3, Par6, aPKC and Cdc42. Using the nematode C. elegans we have shown that the clathrin adaptor AP-1 is required for the apical sorting of the Par module in the intestine (Shafaq-Zadah et al, Development, 2012), suggesting that membrane traffic is essential for the localisation of this module. Recent work in collaboration with Dr Frank Rümmele (group of Nadine Cerf-Bensussan, Institut Imagine, Hôpital Necker-Enfants Malades) confirmed this hypothesis in patients carrying mutations in Myo5B (Nicolle et al, in prep); Myo5B is implicated in apical transport and is mutated in patients affected by Microvillus Atrophy (Muller et al, Nat Genetics, 2008). The objective of the internship is to contribute to establish C. elegans as a model for human diseases affecting intestinal absorption.

L'absorption intestinale dépend de la présence de microvillosités qui augmentent considérablement la surface d'échange à la membrane apicale des entérocytes. Certaines maladies rares, comme l'atrophie microvillositaire [2], se caractérisent par une absence de microvillosités et une perte complète de la capacité d'absorption des patients qui reçoivent alors une nutrition parentérale [3]. La formation des microvillosités dépend de la mise en place et du maintien de la polarité épithéliale et notamment des déterminants de polarité tels que Par6, Cdc42 et aPKC, processus dans lequel le trafic intracellulaire a une fonction essentielle. En utilisant le nématode C. elegans, nous avons révélé un rôle crucial du trafic intracellulaire polarisé contrôlé par le complexe adaptateur pour la clathrine AP-1 dans le maintien de l'intégrité du pôle apical des cellules intestinales (Shafaq-Zadah et al, Development, 2012). Des travaux récents en collaboration avec le Dr Frank Rümmele (équipe de Nadine Cerf-Bensussan, Institut Imagine, Hôpital Necker-Enfants Malades) ont confirmé cette hypothèse chez des patients atteints d'atrophie microvillositaire (Nicolle et al, en préparation). L'objectif de ce stage est de contribuer à établir et exploiter C. elegans comme modèle des pathologies affectant l'absorption intestinale.

Contact : Grégoire Michaux (gmichaux@univ-rennes1.fr)

Characterisation of a novel signalling pathway regulating asymmetric cell division

Caractérisation d’une nouvelle voie de signalisation régulant la division cellulaire asymétrique

Anne Pacquelet

Asymmetric cell division is an essential process generating two daugther cells with distinct cell fates ; in particular, it allows stem cells to give rise to one differentiating cell and one cell keeping the ability to divide. Precise regulation of asymmetric cell division is therefore crucial to keep the proper balance between proliferation and differentiation in a tissue and defects in this regulation can lead to tumour formation. We study the mechanisms regulating asymmetric cell division using the first division of the C. elegans embryo as a model system. Prior to this division, a polarity axis is established and the mitotic spindle is pullled towards the posterior of the one-cell embryo. The mitotic spindle then induces the formation of the cytokinetic furrow, giving rise to two daughter cells with different cell sizes and fates. The proper positionning of the cytokinetic furrow is thus an essential step of asymmetric cell division. We identified a novel signalling pathway required to couple spindle and furrow positioning during cytokinesis. We are currently looking for a master student to continue the molecular characterization of this novel signaling pathway. This project will require classic C. elegans genetic technics, RNAi as well as real-time confocal microscopy.

La division cellulaire asymétrique est un processus essentiel générant deux cellules filles d’identités différentes ; elle permet en particulier aux cellules souches de produire une cellule différenciée et une autre conservant la capacité de se diviser. La régulation précise de ce type de division est essentielle pour maintenir l’équilibre prolifération/différenciation au sein d’un tissu et sa dérégulation peut aboutir à la formation de tumeurs.

Nous étudions les mécanismes régulant la division asymétrique en utilisant comme modèle d’étude la première division de l’embryon de C. elegans. Lors de cette division, un axe de polarité est établi puis le fuseau mitotique est déplacé vers le pôle postérieur de la cellule mère. Le fuseau mitotique induit alors la formation du sillon de cytocinèse, donnant naissance à deux cellules de tailles et d’identités différentes. Le positionnement correct du sillon de cytocinèse est donc une étape essentielle de cette division asymétrique.

Nous avons mis en évidence l’existence une nouvelle voie de signalisation nécessaire pour coupler le positionnement du sillon de cytocinèse avec celui du fuseau mitotique. Nous cherchons un étudiant de master pour continuer l’identification des acteurs impliqués dans cette voie de signalisation. Ce travail fera appel à des techniques classiques de génétique de C. elegans, d’ARNi et de microscopie confocale en temps réel.

Contact : Anne Pacquelet (anne.pacquelet@univ-rennes1.fr)

PhD, post-doc and internship

If you are interested by any kind of position (PhD, post-doc or insternship) please contact Grégoire Michaux (gmichaux@univ-rennes1.fr). For PhD positions see also the "École doctorale VAS" website.

Pour un stage (M1, M2, IUT, BTS, stage volontaire)

Contacter Grégoire Michaux ou Anne Pacquelet. Nous avons chaque année plusieurs stagiaires de tous niveaux.