User:Etchevers/Notebook/Conference notes/2010/12/17

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Notes for Malformations vasculaires – journee de reflexion a Necker le 17 decembre 2010

Intro par Yves de Prost

Initiative des service de dermatologie et radiologie – reunion mensuelle pour revoir les cas entre Yves de Prost et Christine Bodemer, et Francis Brunelle.

Commencer avec classification

Abandonner le terme d'"angiome" – tumeurs ou malformations vasculaires

Tumeurs = "hemangiomes infantiles" surtout. Malformations = angiome plan, fistules AV etc.

Tumeurs sont Glut1+ et 60% faciales. Focales sont a distinguer des segmentaires, par exemple pour PHACES en barbe (autres associations), ou perineales pour "PELVIS" ou "SACRAL"

Hemangiomes frequents – 4 filles/garcon, plus souvent chez prematures

Certains hemangiomes sont congenitaux – ceux-la sont Glut1 negatifs – differentes formes: a rapide regression ou pas avec une persistance en "plaque".

Autres tumeurs rares – "hemangio-pericytome", -endotheliome Kaposiforme or Kasabach-Merritt (augmentation rapide du tumeur avec coagulation sanguine)... etc.

Malformations – flux lent et flux rapide

Lent = capillaire eg angiomes plans et telangiectasiques, SWS, Rendu Osler, Proteus syndrome... Aussi malformations veineuses, eg membres avec troubles de la coagulation, et enfin lymphatiques dans l'axe – pour la moitie macrokystiques, quelques mixtes, les autres micro-.

Rapide = aneuvrymes, MAV avec fistules, ou dans les syndromes plus rares qui sont combines et complexes eg Klippel-Trenaunay (thromboses possibles), Parkes-Weber et certains SWS et ataxies telangiectasies.

Cf. review par Odile Enjolras - Presse Med 2010. 19:457-464. (ne peut être la)


9h15 - 9h45 : Développement des différentes circulations veineuses lymphatiques et artérielles à partir du modèle animal. Stéphane Germain (CIRB collège de France)

Vasculogenesis = différenciation in situ de blastes. VEGF pour remodelage + Ang1 pour renforcer interactions entre SMC et Ang2 pour désassemblage des SMC et la permissivité pour des CE de migrer, proliférer etc.

E9.5 peut utiliser CD31 in toto avec deja AB1-3 et ICA ainsi que plexus vasculaire sur cerveau, OFT bien formé. Hypoxie – a plus de 100 microns d'une capillaire le tissu devient hypoxique, HIF en permanance et ubiquitaire mais aussi les protéines sont dégradés sous enzymes prolyl hydroxylases qui sont actifs en presence d'oxygene, ajouter des -OH qui les fait reconnaître par VHL qui les polyubiquitine sur les chaines alpha. L'hypoxie rend des PRHL moins efficace et la demie-vie des TF sont plus longues, et agissent sur les genes cibles tels VEGF, en dimère avec ARNT. Neuropilin-1 s'associe avec les VEGFR1 ou 2 pour leur activite, tout comme avec les semaphorines. Co-receptor NRP2 pour le VEGFR3 pour lymphangiogenese.

Feedback de Ephrin B2 ligand, receptor de EphB4 sur pericytes, mais "reverse signaling" de EphrinB2 sur l'endocytose de VEGFR – c'est dans les vesicules qu'apparamment la signalisation VEGF se fait (?) CE sécrètent du collagène IV. Gradient d'hypoxie avec signalisation au niveau des "tip cells" cf schema de Larrivee, Circ Res 2009 pour la suivi PDGFB et Dll4 des CE sur PDGFR et Notch qui a son tour régule l'expression des types de VEGFR (up 1, down 2 et 3). The "stalk" cells a l'arrière sont celles qui prolifèrent et font la lumière. Echanges se font entre le front et le stalk en "shuffling" – travaux récents de Nat Cell Biol (je crois), équipe anglaise.

9h45 -10h15: Avancées génétiques Miikka Vikkula (Institut de Duve, Université catholique de Louvain. Bruxelles, Belgique)

Glomulin = GVM (glomuvenous malformation), TIE2=VMCM, KRIT1 = CCM1 and other capillary malformations, RASA1 = CM-AVM, VEGFR3 = PCL (primary congenital lymphedema), FOXC2=LD (lymphoedeme), SOX18=HLT syndrome rare comprenant lymphoedeme. VEGFR2 et TEM8 SNPs prédisposant a d'autres malformations. Malformations lymphatiques. Beaucoup n'ont pas formes familiales, plus difficiles pour la génétique. Recueil de cas sporadiques. Surtout discussion de ceux-la dans la premiere partie du topo. Malformations capillaires: Etiologie inconnue. Locus sur Chr 5 CMC1 depuis Eerola et al Eur J Hum Genet 2003 – malfos de petite tailles mais nombreuses et avec halo. Dans chaque famille il y avait un MAV, y compris un Parkes-Weber. CM-AVM. Familles a adresser a Nicole Revencu pour diagnostique. Extracranial AVM/AVF of CM-AVM are facial. Malformations a haut debit sont 6 AVMs, 2 AVFs et deux malfos de la veine de Galen, 5 patients avec AVM de la moelle epiniere.

Malformations veineuses: VMCM – tres grande famille, mutations TIE2, gain de fonction. Une famille avec manifestations bucco-cutanees (langues). Pour GVM, >70% mutations GVM. LOF. Nodulaires, ne peut etre vide par compression, chirurgie plus facile parce que plus facile que pour malfos veineuses qui sont bleues, profondes. D-dimers – augmentation specifique des malformations veineuses. Cf Dompmartin et al Arch Dermato 2008-2009. Traitement par LMWH prometteur (low molecular weight heparin) qui diminue les D-dimers, arrete la progression. Pourquoi l'expressivite est si variable au sein d'une meme famille? Somatic second-hit. Peut-etre 2e dans le MEME gene au niveau somatique. Ils l'ont trouve dans une famille GVM. Crible le gène dans le tissu réséqué. Un deletion de plusieurs exons, encore plus a l'interieur de la lesion. Aerts et al., en preparation. Brouillard et al Am J Hum Genet 2002. "Novel somatic second hits in GVM" par CN/SNPs avec LOH. "pairwise CN". Got duplication/deletion of entire arm of Chr 1: acquired uniparental isodisomy in nine lesions. Fonction de glomulin KO – no turning, lethal E8-9, somitogenese deficiente. Htz plutot normal. Compatible avec modele "second hit". Etudier des formes conditionnels pour aller a la naissance. Brouillard et al., en cours. Umaye et al Nat Genet 2009 – VMCM TIE2 mutation aussi trouve chez un patient un second-hit dans le domain lie par Angiopoeitin. These second hits – "paradominant inheritance". Cf Boon et al., Vikkula, Clinics in Plastic Surgery in press. Criblage TIE2 génomique DANS LES TISSUS – mutations somatiques dans 32/65 lesions!!! Toujours une des tyrosines mutes en cis dans les sporadiques. Conditional knock-in of most frequent mutation pour créer un modèle chez la souris pour les malfos veineuses. Traitements – thalidomide pour HHT – pour et contre.

RASA1 homologue a NF1, inhibiteur de RAS. La voie de signalisation reste actif.

"Second hit" in another gene of same pathway absolutely not excluded. (Si 50% sont expliques par 2e hit somatique pour TIE2, l'autre 50% reste a expliquer...!)

11h30 - 12h00 : Avancées radiologiques : Francis Brunelle (Necker, Paris) Case report avec Dominique Hamel-Teillac, 3D angioscan – microfistulae AV chez patient 7a within a difficult-to-classify flat "angioma". Scanner also good for follow-up – eg un RICH (rapidly involuting congenital hemangioma) qui n'avait quand meme pas involue apres 2 mois; le scan montre une modification avec persistence de lacs veineux et maturation/normalisation de pedicule arterial, masse clinique "charnue" et embolisation avant exerese chirurgicale. Pas tous les RICH n'involuent pas si vite que cela., CT est un bon examen pour les suivre. Un autre cas – exophtalmy evolutive rapidement suite a lesion intracranienne avec hemangiome immature. Interet d'imagerie. IRM pour joue grosse sans chaleur, rien a l'ultrasons, pas pulsatile, hyperintense en T2, caractéristique de hemangiome profond, puis T1 far sat (supprimer graisse) et angio IRM pour pedicules arterielles. Autres cas. RICH rarement cause d'insuffisance cardiaque mais cas de Limoges pour embolisation montre une cartographie initielle pour comparaison et effet – RICH en antenatal n'est pas garantie de n'etre "rien" car peut etre responsable d'insuffisance cardiaque, demande suivi proche. Cas de Parkes-Weber avec microfistules AV. Peut etre maintenant vu en scanner CT 3D au lieu d'anaesthesie generale et ponction de l'artere pour angiographie classique. (Images superbes) Remplacement d'arteriographie et phlebographie par angio-CT et IRM. Existe aussi "TRIKS" pour dynamic MR angiography – sans injection de produit de contrast. Puisque l'aspect dynamique permet la classification, ces machines apportent quelque chose tres utile! Mais cela reste une vision globale – pas d'injection selective. Lymphographie – anomalies de flux. Pas d'examen non-invasif encore pour malfos lymphatiques. Mais séquences en T2 pour distribution anatomique seulement. "Frustrant". Injecter un peu de l'ipidiol (?) dans malformations lympatiques avec implication osseueses, pour tracer le produit jusque dans les ganglions. Rapide discussion des non-avantages de CT scan sur IRM ou vice-versa, seule grande avantage c'est la rapidite du premier par rapport au deuxieme.

11h00 – 11h30 : Avancées anatomo-pathologiques  : Michel Wassef (Lariboisière, Paris)

Parlera des tumeurs vasculaires. Prolifèrent activement. - angiosarcomes les plus malignes. Tumeurs bénignes – hémangiomes congénitaux. Formes segmentaires approx 20%. Incluent PHACES et SACRAL. Prolif des vx CE et pericytes. Capillaires regroupent en formulation lobée avec chacune une artère bien mature. Capillaires sont tres tassées les unes sur les autres (délimités par marquage reticulin). Lumieres deviennent ensuite visibles, dilatent progressivement. Lors de l'involution, se raréfient par apoptose et les reliquats/séquelles avec masses fibro-adipeuses avec restes d'amas capillaires avec parois épaissis. En plus de Glut1, Merosin aussi. Communaute avec Lewis Y, CD31, PAL e, Fc gamma RII commun entre hemangiome infantile et le placenta. Certains partages avec la peau, pas tous. (Glut1 sur hématies aussi). Glut1 dans les EC pas normalement pas dans le hemangiome uniquement. Quand cela involue les capillaires avec parois épaissis, certaines de ceux-la continuent a exprimer Glut1. WT1 intense dans les péricytes des hémangiomes infantiles, normalement dans le cytoplasme des EC des artères et capillaires. Mais dans les hemangiomes les EC n'ont pas l'expression, contrairement a des publis récentes. Aussi commun avec les villosités placentaires. Non-involuting forms of congenital hemangiomas: lobules mais pas arrondies, CE petit noyaux, lobules en sailli dans les structures veineuses. NICH dans les CE ont des petites structures eosinophiles., alors que dans les RICH ont plus de tissu fibreux sousjacent, peut-etre temoignage d'involution deja debutante. Gros vx de tous les types – hypervascularisation (c'est ce qui est benefique?). Actine de muscle lisse dans les pericytes n'est pas tres present dans ces RICH/NICH alors que dans les hemangiomes infantiles c'est tres organise a cet egard.

Hemangiome papillaire avec granules eosinophiles de hyaline, resemblent beaucoup aux hemangiomes infantiles. A suivre. Syndrome de Kasabach-Merritt associe tumeur vasculaire a thrombopénie importante. Deux tumeurs: kaposiformes, cellules étirées, proliferation a cellules fusiformes, confluent entre elles, infiltrent les tissus avoisinants. A cote, les EC sont volumineux, vx d'allure lymphatiques, parois fines. Aussi, "angiome en touffes" – glomerules avec "fentes" périphériques sur coupe, avec un composante lymphatique. Ressemble un peu a Fowler et rein! Pense que ces deux lésions se succèdent, parfois voir des formes mixtes, intermédiaires. Moi: [Problem of heme import or movement in some way? (pas très logique pour plaquettes, peut-être pour les CE). FLVCR2 fait rentrer de l'heme, FLVCR1 serait un exporteur.] Expriment de D2-40 dans HEK-AT contrairement aux hemangiomes infantiles ou congénitaux. Association a la thrombopénie profonde (<10K/mm3). (Au lieu de 450K plaquettes/mm3) Glut1 agit sur l'entrée de l'oxygène dans les tissus... Examine D2-40 marqueur sur les glomerules – voir Ferechte?

12h00 - 12h30: Hémangiome Infantile et beta-bloquants : Christine Labrèze (Bordeaux)

Propranolol (beta-blocker) as extraordinarily effective treatment in topical or systemic administration for vascular malformations, notably PHACES (meaning no more resections so no more tissues for molecular studies on somatic lesions themselves. Retrospective access to tissues with consent?)

L Drouet - Lariboisiere – groupe multidisciplinaire d'etude des tumeurs et malformations vasculaires

regrette l'absence de collaboratrice Odile Enjolras (est malade?) Activation de la coagulation – consommation des facteurs fibrinogen, prothrombic factors, which are used as markers – efficacite des heparines de petit poids moleculaires, si c'est anti-coagulant. Quand la coagulation a lieu, les caillots de fibrine etant degrades en D-dimeres qui permettent de mesurer indirectement l'implication des muscles dans les "LIC" (malformations capillaires). Marqueur specifique mieux que les D-dimeres, de l'activation de la fibrinolyse, anticorps monoclonal vers l'extremite N terminal d'une chaine de la fibrinogen. "D405". Le reste est extremement clinique. Niveaux sous-normal de vWF (synthese CE) dans plus d'un quart de leurs patients. (Hemorrhagies dans malformations veineuses). Risque thrombotique frequente dans la malformation mais aussi dans d'autres circulations en dehors de la malformation elle-meme. Une prevention anti-thrombotique parfois donnee a des femmes en cours de menstruation. Les hormones naturelles – oestro-progestatif augmente le risque.

14h30 -15h00 : Espoirs thérapeutiques : la voie mTor: Mario Pende (INSERM)

Rapa-nui (Easter island) soil has rapamycin – discovered in 1960s! Now there's a commemorative plaque for this immunosuppressor. Cytostatic for all eukaryotic cells, antifungal drug (Sirolimus) – produced by Streptomyces hygroscopicus. Approved for tuberous sclerosis and other diseases. Cloning of Target Of Rapamycin in yeast (TOR). FKBP12 is the intracellular receptor of rapamycin in mammalian cells. The Rapa- FKBP12 gain-of-function complex is a specific inhibitor of mTOR, inhibit intracellular kinase. Usually activated in presence of nutrients or certain mitochondrial metabolites. 80% cancers activent la voie mTOR. Eg. Mutation activation de PI3K etc. convergent (avec Tsc1 eg.) sur Akt et mTOR et mènent au tumorogenese. Inhibition de mTOR n'est pas que par la rapamycine qui empeche la phosphorylation de certains mais pas tous les substrats. Sinon il y a des inhibiteurs "ATP-competitive" comme deuxieme class d'inhibiteurs. Deletion mTOR chez la souris meurt au blastocyst. Deletion dans muscle squeletiques uniquement, myopathie (HSA-Cre;mTOR flox/flox) par degenerescence musculaire avec regeneration desorganisee, par atteinte aux mitochondries. Complex I des TORs = Raptor, autre labo a fait la meme chose au meme effet. Complexe I est sensible a la rapamycine. Traitements longue terme chez la souris n'entraine pas de dystrophie musculaire (6 mois de traitements). Augmente la durée de vie des mutantes aussi.

15h00 -15h30 : Sirolimus et malformations artério-veineuses (Amiens) (S Testelin)

MAV peripheriques de visage. Demande quand faut-il agir? Mais quand il y a une evolution clinique avec une grande exerese, on peut reconstuire le visage, mais il y a un moment que cela devient trop tard, les tumeurs reviennent eg 7 mois apres. Rapamycine 3 mg/j effet clinique – diminution de la taille de lesion, battements et de la tension douleureuse. Troubles digestifs et aphtes, elle a arrêté le traitement unilatéralement en 12.2008. Projet d'un protocole multicentrique – en cours mais aussi toujours en train de le monter.

15h30 -16h00 : Chimiothérapie et tumeurs vasculaires chez l’enfant: Daniel Orbach (Curie, Paris)

Vincristine used in nephroblastome, neuroblastome, etc. can be associated with actinomycin and cyclophosphamide. Rôle sur les microtubules, peut-etre apoptose des CE? Pas de toxicité a longue terme mais difficile a administrer (par injection). Surdosages sont possibles. Nécrose cutanée si extravasion. Endoxan seul ou en association peut etre efficace mais c'est un alkylant, risque de mutagenese et de toxicite gonadique. Autres risques aussi. Autres chimiothérapies sont toxiques aussi a courte terme, troubles digestifs. New therapies – sirolimus/rapamycine, avastin (bevacizumab) against ligand VEGFR2/3, thalidomide for hemangioendothelioma.

16h00 -16h30 : Expérience chirurgicale : Arnaud Picard (Trousseau, Paris) (je n'y ai pas assisté)

--Heather 11:09, 21 December 2010 (EST)


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