Sangdun Choi:Research

Research Overview 최상돈 교수 실험실은 3가지 커다란 주제를 가지고 연구를 수행하고 있다. #Toll-Like Receptor (TLR) Signaling #G Protein Coupled Receptor (GPCR) - Mediated Cellular Responses #Systems Biology Topic 1. Toll-like Receptor (TLR) Signaling 우선 첫 번째 연구테마인 TLR는 박테리아를 비롯한 외부 인자들이 인체에 침입하였을 때 가장 먼저 반응을 보이는 면역 시스템이다. 10 여종의 TLR에 의해 각종 항원들이 인식되고 NFkB라는 신호매체를 통해 TNF라는 사이토카인이 유도된다. 이 밖에 여러 가지 사이토카인이 복잡한 네트워크를 거쳐 인체 면역 시스템을 활성화함으로써 병원체나 암으로부터 우리 몸을 보호하게 된다. 최상돈 교수 실험실은 DNA chip, RNAi, yeast 2-hybrid 등을 비롯한 첨단 기술을 활용하여 TLR 신호전달을 재구성함으로써 신약개발의 목표를 달성하고자 한다. Topic 2. G Protein Coupled Receptor (GPCR) -Mediated Cellular Responses 두 번째 topic 으로 G protein 신호전달을 연구하고 있다. G protein은 생체내 신호, 예를 들면 호르몬이나 신경전달물질로서, 또는 시각, 후각, 미각 등의 감각 수용계, 심지어는 발생, 분화, 학습과 기억에 이르기까지 다양한 신호전달에 관여하고 있다. 오늘날 존재하는 의약품의 50% 정도가 G protein 신호를 조절함으로써 그 약효를 보이고 있는 점을 감안하면 그 중요성은 아무리 강조해도 지나치지 않다. G protein은 alpha, beta, gamma로 이루어진 heterotrimer 이며 alpha를 다시 s, i, q, 12 등 4가지 family로 나눈다. 각각의 family는 독자적인 pathway를 통과하여 여러 가지 신호를 매개하는데 본 연구실에서는 자체적으로 개발한 lentivirus를 사용한 RNAi 기술을 사용하여 그 메카니즘을 연구하고 있다. [1]] Topic 3. Systems Biology 시스템생물학이란 새로운 학문이 있다. 이는 기존에는 불가능하였던 종합 학문이다. Genomic sequence 를 이용한 genomics, DNA chip을 이용한 transcriptomics, yeast 2 hybrid를 이용한 interactomics, 2-D gel 을 이용한 proteomics 등 종래에는 가능하지 않았던 omics 기술을 사용하여 막대한 양의 생물학적 정보를 산출해 내고, 이들을 종합적으로 활용하여 생물학적 현상을 한두 가지 유전자의 변화로 설명하던 기존의 해석 방법을 탈피해, 네트워크상의 총체적 변화로 설명하고자 하는 21세기 학문이다. 생체내 신호전달을 컴퓨터상의 시뮬레이션으로 구성, 설명, 증명함으로써 새로운 기작을 예견하는 미래형 학문이다. 이를 통해 생체내 신호전달 네트워크를 일부 이 그림에 나와 있는 바와 같이 종합적으로 구성하고 신약의 타겟점을 찾아 재구성함으로써 효과적인 신약 개발을 추구하고자 한다. 이상이 최상돈 교수 실험실에서 진행하고 있는 테마이다. Systems Biology 시스템 생물학 최 상 돈 생명과학계의 특징적인 변화 2000년도에 들어서면서 미국, 일본, 독일을 중심으로 생명과학계에는 한 가지 큰 특징적인 변화가 일어나고 있었다. 1980년대 이후 분자 생물학의 눈부신 발전으로 많은 생물학적 발견들이 있었고 이를 바탕으로 오믹스(omics: 다음 장에 설명)라는 대규모 데이터 생산 체계가 실용화되면서 각종 생물학적 데이터가 봇물 터지듯 밀려 나왔다. 현재 완료되었거나 진행되고 있는 3-4000 종류의 제놈 프로젝트들. 과학자들은 제놈 프로젝트를 통해 생명체의 기본 정보를 암호화하고 있는 유전자 서열을 밝혀 내려한다. 밝혀낸 수 만개에 달하는 세포내 유전자의 정보를 이용해 (인간의 경우 3만 5천여 개가 있다) DNA 마이크로어레이나 DNA 칩을 만든다. 이는 한 번 실험으로 생명체 내 전체 유전자의 변화를 관측할 수 있는 방법으로 종래에 단편적으로 연구되던 실험방법에 대한 대혁신이었다. 정보 홍수의 시대를 맞이한 셈이다. 한편 유전자의 산물인 단백질의 대단위적 정량 분석, 단백질과 단백질간의 상호 관계를 통해 조절되는 신호전달 메카니즘의 정립은 환경 변화에 따른 세포의 활동 상태를 보다 효과적으로 이해할 수 있게 한다. 세포의 대사산물에 대한 광범위한 연구는 초기 자극에 대한 세포의 의사 표현 과정이며 이는 표현형의 변화로 귀결된다. 결국 환경의 변화 또는 유전자의 변화에서 시작한 언어는 굳이 겉으로 들어나지 않더라도 어떤 형태로든 표현형의 변화로 이어지고 그동안 우리는 이 중 어느 부분적인 과정을 연구하며 생명과학이라는 것을 설명해 왔다. 그러나 지금 진행되고 있는 신종 학문의 영역에서는 이 모든 과정을 하나씩 단계적으로 진행하는 것이 아니라 실제상황인 수백에서 수만 개의 집단적 움직임의 관측 및 이해로 접근하자는 것이다. 필자도 참여한 2001년도 인간 제놈 프로젝트의 완성을 필두로 상기 다양한 분야 및 방법에 의해 대량으로 수득되는 정보는 극히 일부만 설명되어진 채 데이터베이스에 축적되고 있었다. 최근 미국의 Institute for Systems Biology에 있는 Dr. Leroy Hood와 일본의 Systems Biology Institute에 있는 Dr. Hiroaki Kitano를 중심으로 각각 이와 같은 대단위의 설명되지 않은 생물학적 데이터를 서로 중첩시켜 연구함으로써 상호 확인 및 연결을 통한 총괄적 네트워크를 도출하고 생명현상의 모델링을 시도하자는 것이 소위 시스템 생물학(systems biology)이다. 일개 분자나 한두 가지 회로에서의 신호전달 연구의 차원을 넘어 세포 전체 내에서 일어나는 총체적인 생명 현상의 실시간적 진행과정에 대한 연구인 것이다. BT의 연구방법 현재 진행되고 있는 이와 같은 BT의 연구 방법을 간략히 정리해 보면, 우선 세포 내에 존재하는 RNA의 종류와 각 RNA의 상대적 양을 분석하여 환경 변화에 따라 세포신호를 활성화시키는 구성 요소를 확인 한다 (전사체학: transcriptomics). 제놈 서열 내에 존재하고 있는 전사 인자 결합 부위를 CHIP-chip (chromatin immunoprecipitation-chip) 등을 활용하여 찾아내고 유전체상에서의 구조적 특성과 특정 생리학적 현상, 예를 들면 질병과의 연관성을 조사 한다 (유전체학: genomics). 세포 내의 단백질을 2차원 전기영동과 질량 분석기를 통하여 정성, 정량 하고 유의성 있는 단백질과 표현형간의 관계를 규명한다 (단백체학: proteomics). 세포 내 대사산물을 단계적으로 분석하여 (대사체학: metabolomics) 외부 환경 변화나 유전적 요인에 대해 생체 시스템이 어떻게 대응하는지를 고찰한다. 단백질들 간의 상호 작용을 세포 신호 전달시 단백질 복합체 등에서 연구하고 (yeast 2-hybrid 및 질량분석기) 관련된 조절 네트워크와 연계지어 설명한다 (interactomics). 이들 오믹스 (상기 학문 영역의 영문 이름에서 알 수 있는 바와 같이 그 이름에 모두 omics가 붙어 있고 이들을 통틀어 오믹스라 한다) 데이터들을 통합 분석하여 신호전달 및 표현형을 유도하는 관련 네트워크를 구성한다. 다양한 오믹스 데이터들의 상호 보완적인 분석을 통해 특정 네트워크 모듈 내에서 유의적으로 나타나는 패턴이나 공통적인 모티프를 분석함으로써 세부적인 네트워크 모듈을 작성하고 이어 총체적 네트워크를 구성하며, 네트워크 구조의 설정-네트워크의 분석 및 정립-생체 내 신호 또는 질병 시스템의 모델링 과정 순으로 진행한다. 기대 효과 시스템 생물학적 접근은 각종 세포 및 분자 수준에서 생명 현상에 대한 이해와 응용에 대한 새로운 돌파구를 창출할 것으로 기대된다. 예를 들면, 지금까지 신약개발의 패러다임은 병리학적 기전 연구로부터 신약 개발까지 점진적으로 진행되어 왔기 때문에, 연구 내용들이 국지적이고 단편적이어서 많은 비용과 연구기간이 소요되었으며 성공확률 조차 극히 낮았다. 현재 BT 분야에서 추구되고 있는 융합 생명과학적 접근은 막대한 생물학적 정보들을 전산 시스템을 활용/분석/통합하여 시뮬레이션화 함으로써 실질적인 생명체 내에서의 반응을 가상의 세포체계로 재구성하고, 특정 조건 처리 후 시스템의 동적 특성을 종합적이고도 일목요연하게 연구할 수 있으므로 질병에 대한 심도 있는 이해와 더불어 보다 효과적인 신약을 개발하는데 기여할 수 있을 것으로 예상된다. 또한 세포 수준에서의 모델링 및 시뮬레이션을 통하여 행동학적 결과를 수학 및 물리학적 수치를 통해 예측하려는 시도를 통해 머지않은 장래에 새로운 신호경로의 조합을 통한 유익한 단세포 또는 다세포의 창조라는 합성 생물학(synthetic biology)을 성취할 수도 있게 될 것이다. 유용한 각종 생물소재를 생산하기 위한 세포공장 (cell factory) 구축을 위한 연구가 단세포 미생물에서 활발히 진행되고 있으며, 오직 신만이 할 수 있었던 새로운 고등 생명체의 창조가 인간의 필요에 의해 인간에 의해 실현될 것이다. 우리가 알고 있는 모든 생물학적 지식의 양이 많을까 아니면 실제 박테리아 한 마리 내에서 일어나고 있는 BT의 양이 많을까? 실제 한 개의 세균 또는 효모 세포에서 늘상 일어나는 생물학이 지금까지 우리 인간이 수천 년 동안 연구해온 생물학적 지식 및 모든 오믹스 학문의 종합보다 더 복잡해 보이는 것은 세포, 나아가 개체를 하나의 시스템으로 보고 내부에서 진행 중인 생물학적 반응들을 시뮬레이션 형태로 구현할 수 있는 시스템 생물학과 같은 연구 영역의 필요성을 증대시키고 있다.